在美國，大約每50人中就有人因大腦動脈壁弱化而導致的腦動脈瘤，并且以血管膨大為特征，血管破裂會導致腦損傷，中風甚至死亡。來自勞倫斯·利弗莫爾國家實驗室（LLNL），杜克大學和得克薩斯州A＆M的一組研究人員一直在努力改善當前的外科手術程序，并使它們更具患者特異性。這些科學家使用生物3D打印技術在人體外創(chuàng)建了第一個活體動脈瘤，然后執(zhí)行了醫(yī)療程序，觀察它對治療的反應并像真正的大腦一樣愈合。

該團隊在《生物制造》雜志上發(fā)表了一篇關于他們工作的論文。“在這里，我們使用明膠-纖維蛋白水凝膠開發(fā)了3D打印的帶有動脈瘤的血管化組織結(jié)構(gòu)，其內(nèi)血管壁播有人腦微血管內(nèi)皮細胞（hCMEC）。 hCMECs容易在整個血管壁（包括動脈瘤壁）周圍表現(xiàn)出細胞附著，擴散和融合。此外，該體外平臺可直接通過粒子圖像測速儀進行流量測量，從而能夠直接評估血管流動動力學，以與3D計算流體動力學模型進行比較?！?/span>

體外活體腦動脈瘤。 （a）3D打印的動脈瘤生物反應器的圖示。 

（b）灌注紅色熒光珠的體外動脈瘤血管結(jié)構(gòu)，表明在犧牲墨水撤離后形成了專利血管。

顯然，腦動脈瘤不容易修復。一種非常有創(chuàng)性的治療方法是將金屬夾固定在底座上，以重新引導血液流離底座，并且需要外科醫(yī)生打開顱骨并暴露大腦。另一種常見的但侵入性較小的治療方法稱為血管內(nèi)金屬盤繞術，該方法涉及外科醫(yī)生將細金屬導管插入患者腹股溝的動脈中，并將其一直饋入整個身體并進入動脈瘤。然后，他們將其與支架或線圈包裝在一起，這會導致血栓，而在該血栓塞上生長的血管會在凝結(jié)的栓塞上方生長，基本上在動脈瘤周圍形成一堵壁，從而使其與其余脈管系統(tǒng)分開。不幸的是，這兩種治療方法的結(jié)果通常因患者而異。

“盡管有很多有前途的治療選擇，但有些還有很長的路要走。 LLNL工程師兼首席研究員莫妮卡·莫亞（Monica Moya）表示，動物模型不一定是嘗試這些選擇的最佳方法，因為它們無法直接觀察到治療效果，并且動脈瘤的幾何形狀無法控制。 “擁有這個強大的人體體外測試平臺可以幫助促進新的治療方法。如果我們能夠使用這些設備盡可能多地復制動脈瘤，我們可能會幫助將其中一些產(chǎn)品加速進入臨床，并從根本上為患者提供更好的治療選擇?！?/span>

之前曾使用3D打印來幫助外科醫(yī)生使用模型來訓練這些復雜的程序，甚至實時監(jiān)控腦動脈瘤。但是由LLNL領導的研究小組能夠通過使用人腦細胞創(chuàng)建生物打印的血管來在體外復制腦動脈瘤。另一位LLNL工程師最初的首席研究員William“ Rick” Hynes認為，用人體細胞進行生物打印可以幫助醫(yī)學研究人員創(chuàng)建和驗證更具預測性，針對患者的生物學相關3D模型。

LLNL團隊使用3D打印在體外復制動脈瘤并對其進行了血管內(nèi)修復程序，將導管插入血管中，并將鉑金線圈緊密地包裝在動脈瘤囊內(nèi)。他們將血漿引入動脈瘤，并觀察到線圈所在的地方有血塊形成。綠色區(qū)域表示內(nèi)皮細胞，紅色區(qū)域表示形成的血塊。 LLNL Elisa Wasson攝

Hynes說：“我們研究了這個問題，并認為，如果我們可以將計算模型和實驗方法結(jié)合起來，也許我們可以提出一種更具確定性的方法來治療動脈瘤或選擇最適合患者的治療方法。現(xiàn)在，我們可以開始建立個性化模型的框架，外科醫(yī)師可以使用該模型來確定治療動脈瘤的最佳方法?！盚ynes和Moya與前LLNL科學家Duncan Maitland合作，后者是德克薩斯A＆M生物醫(yī)學工程團隊的負責人，同時也是Shape Memory Medical的負責人，該公司正在開發(fā)用于動脈瘤治療的實驗性形狀記憶線圈；另一位前LLNL科學家，現(xiàn)任杜克大學助理教授阿曼達·蘭德斯（Amanda Randles）為這項工作開發(fā)了用于模擬血流的代碼。該論文的其他作者是Lindy K. Jang（得克薩斯A＆M），Javier A. Alvarado（LLNL），Marianna Pepona（杜克），Elisa M. Wasson（LLNL），Landon D. Nash（Shape Memory Medical）和Jason M奧爾特加（LLNL）

粒子圖像測速（PIV）分析和3D計算流動模型仿真。 （a）（上）動脈瘤圓頂后部的PIV測量顯示，在300 μl min-1的流速下沒有可檢測到的流量。 （中）在z = -0.66 mm時，具有相同幾何形狀和流速的3D流動模擬。 （下圖）以相同的流速用2x物鏡捕獲的母子血管內(nèi)的PIV測量值。 （b）（上圖）PIV測量值聚集在動脈瘤穹頂?shù)谋趁妫@示出圓形的流動模式，并以4倍物鏡以20 ml min-1的流速捕獲。 （下圖）對相同幾何形狀和流速的模擬，表明流體運動僅在高流速下在圓頂內(nèi)發(fā)生。 （c）從通過共聚焦顯微鏡收集的圖像堆棧構(gòu)建的印刷活體動脈瘤的高保真幾何重建。

該團隊為SOLIDWORKS中的動脈瘤平臺設計了生物反應器側(cè)壁，并使用開源Slic3r軟件將設計轉(zhuǎn)換為G代碼。然后使用定制的擠壓式生物打印機，將壁從SE-1700硅酮上打印到載玻片上，然后將其固化并在高壓釜中滅菌。使用犧牲性墨水打印血管的幾何形狀，并用基于蛋白質(zhì)的水凝膠包圍；將其冷卻以溶解墨水，從而留下脈管形狀。人腦內(nèi)皮細胞覆蓋通道，形成動脈瘤和血管。Hynes通過在囊內(nèi)插入微導管和緊密包裝的鉑金線圈對生物打印的動脈瘤進行了修復。然后，研究人員引入血漿，并觀察在動脈瘤上線圈處的血凝塊形成形式，將其從液流中切斷。 LLNL認為這是“有史以來首次對人造活體組織進行的外科手術”八天后，研究團隊親眼看到了血管內(nèi)內(nèi)皮的術后愈合過程。

動脈瘤印刷血管的內(nèi)皮化。 （a）灌注培養(yǎng)7天后肌動蛋白染色的內(nèi)皮細胞的共聚焦圖像。 （b）在動脈瘤圓頂內(nèi)肌動蛋白染色的內(nèi)皮（綠色）的特寫照片，表明完全融合的單層生長。

研究人員還使用該設備展示了Randles流動動力學模型的有效性，注意到在低流速下血液很少進入動脈瘤，而在流速增加時循環(huán)血流更快，就像人類病人激動時會發(fā)生什么一樣。 。LLNL表示，與計算機建模結(jié)合使用時，該平臺是在基于血壓和血管幾何形狀等因素創(chuàng)建針對患者的腦動脈瘤護理方面邁出的重要一步，這可以幫助加快復雜手術技術的處理時間。前往培訓診所。外科醫(yī)生可以將其用作在手術前選擇最佳動脈瘤填充線圈的工具。

“基本上，臨床醫(yī)生可以從字面上看某人的腦部掃描，并通過建模軟件運行它，該軟件可以在治療之前顯示流體動力學。 Hynes解釋說，它也應該能夠模擬該處理方法，并允許從業(yè)者縮小到某種類型的線圈或包裝體積，以確保獲得最佳結(jié)果。

在體外動脈瘤內(nèi)部署血管內(nèi)裸鉑線圈（BPC）介入治療。 （一）與動脈瘤圓頂雙線圈部署的圖像。 （b）在從血管內(nèi)微導管插入BPC期間進行明場監(jiān)視的顯微照片（第一BPC：3 mm×6 cm，第二BPC：2 mm×3 cm）。 （c）在BPC展開和縮回（2 mm×3 cm）之前和之后（d）的人造動脈瘤的最大投影共聚焦圖像疊層，其中充滿了1 μm紅色熒光珠，表明在插入過程中對囊的破壞沒有。

該平臺還可以用于更好地了解基礎生物學和術后康復，以及提前進行測試運行，而無需誘使動物患有動脈瘤然后進行手術。它可以直接測量動脈瘤和血管內(nèi)部的流體動力學，而動物無法做到這一點。“這是計算機模擬模型的理想平臺，因為我們可以進行這些流量測量，而如果在動物體內(nèi)進行這些測量將非常困難。令人興奮的是，該平臺模仿了血管順應性和腦組織的機械剛度。它也足夠堅固，可以處理卷取程序。莫亞說：“您看到血管在擴張并移動，但它能夠經(jīng)受住手術，就像您在體內(nèi)一樣。這使其非常適合用作外科醫(yī)生的培訓平臺或栓塞設備的體外測試系統(tǒng)?！?/span>

血漿凝塊形成對BPC在體外活體動脈瘤穹頂內(nèi)展開的反應。 BPC部署并注入牛血漿后，完整體外動脈瘤的最大投影共聚焦圖像堆棧。通過血漿混合物中所含痕量熒光標記的紅色人血纖蛋白原的積累，可以看到血塊的形成。內(nèi)皮細胞被肌動蛋白熒光染色為綠色。成像顯示動脈瘤囊的血塊形成和閉塞，在血管結(jié)構(gòu)的其他部位沒有大的血塊形成。

LLNL團隊表示，這個平臺在早期階段就顯示出了希望。他們的下一步是將LLNL計算工程師Ortega創(chuàng)建的2D血液凝結(jié)模型與Randles的3D流體動力學模型相結(jié)合，以模擬引起動脈瘤的血凝塊如何響應3D線圈而形成。

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